Lesión hepática: Suplementos sospechosos, medicamentos sin receta y no regulados

Riesgos provocados por los suplementos dietéticos y herbolarios
En vista de los nuevos hallazgos que indican hepatotoxicidad y lesión hepática aguda por un espectro creciente de fármacos y de plantas medicinales, cada día está más claro que los suplementos dietéticos no regulados implican riesgos para los consumidores. Los ingredientes que no están indicados en la etiqueta en distintos preparados de este tipo pueden causar lesiones hepáticas, sobre todo en los productos para incrementar la masa muscular o para perder peso. Estos suplementos dietéticos no están regulados por las mismas normas que los medicamentos con receta, y no se realizan estudios de seguridad. Además, el contenido de estos productos no regulados es desconocido en muchas ocasiones para la persona que los consume.

Varias presentaciones en el Liver Meeting celebrado este año han servido para resaltar la incidencia, aumentar la concientización y definir con más precisión los riesgos de estas potenciales hepatotoxinas.

Incumpliendo un requisito de evaluación y aprobación por la FDA, los suplementos dietéticos y herbolarios pueden tener un etiquetado inapropiado o pueden contener ingredientes que no están indicados en la etiqueta, como algunos contaminantes químicos y microbiológicos, adulterantes farmacéuticos u otros componentes con potencial hepatotóxico desconocido.

Navarro y sus colaboradores analizaron el contenido de estos productos y determinaron la frecuencia de etiquetado inapropiado en más de 340 muestras de suplementos reunidos en un estudio prospectivo llevado a cabo por la Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) durante sus 12 años de existencia [1]. Esta red documentó una lesión hepática inducida por fármacos en 1.800 pacientes aproximadamente, de los que 375 reconocieron que tomaban suplementos dietéticos y contribuyeron con muestras de estos para realizar análisis de laboratorio. Se compararon los ingredientes de cada uno de estos productos, identificados mediante análisis químicos (cromatografía líquida y espectrometría de masas), con los ingredientes enumerados en la etiqueta del producto.

El etiquetado inapropiado fue un hallazgo frecuente. De hecho, solo 44% de los suplementos dietéticos tenían etiquetas que indicaban de manera correcta los ingredientes identificados. Además, se detectó que estos productos contenían hepatotoxinas, como esteroides anabolizantes o productos farmacéuticos.

Los autores de este estudio observaron unas tasas de etiquetado inapropiado de 80% en los productos que contenían esteroides, 54% en los suplementos vitamínicos y 84% en los productos con ingredientes botánicos. En relación con la supuesta indicación de uso, las tasas de etiquetado inapropiado fueron más altas en los productos utilizados para aumentar la masa muscular (79%), para perder peso (72%), para “aumentar la energía” (60%) y para la salud o el bienestar general (51%).

Tasas similares de etiquetado inapropiado fueron halladas en los productos considerados responsables de lesión hepática inducida por fármacos por los investigadores de la Drug-Induced Liver Injury Network mediante un proceso de evaluación de causalidad estructurada (el método de evaluación de causalidad de Roussel Uclaf).

Lesión hepática por productos ayurvédicos y herbolarios
En un estudio llevado a cabo en Kochi, India, 1.440 pacientes fueron analizados con el método de evaluación de causalidad de Roussel Uclaf a lo largo de un año, y presentaron una lesión hepática persistente por la ingesta de suplementos ayurvédicos y herbolarios [2]. El motivo más frecuente para utilizar estos suplementos era para tratar la dispepsia o el meteorismo abdominal por medicamentos (30%) y para aumentar el apetito (22%). Es destacable que 33% de las personas afectadas habían tomados estos productos por recomendación de curanderos de medicina tradicional sin registro alguno.

Al comienzo de la enfermedad en 96% de los pacientes se identificó fatiga, anorexia e ictericia, prurito en 44% y fiebre en 30%. En el momento del ingreso hospitalario, 30% de los pacientes presentaba encefalopatía hepática, 37% ascitis y 37% autoanticuerpos positivos. Seis pacientes murieron (22%), 1 de ellos después de un trasplante hepático.

En la biopsia o en la autopsia, los autores del estudio observaron un patrón de lesión hepatocelular, colestásico o mixto en 60%, 7% y 33% de los pacientes, respectivamente. Los investigadores observaron de manera específica inflamación lobulillar/portal en 74% de los pacientes, hepatitis de la interfase en 60%, necrosis en 52%, fibrosis en 67% (cirrosis en 22%) y colestasis en 63% de los pacientes. La edad avanzada, un INR (índice internacional normalizado) de coagulación más alto y una concentración sérica más baja de albúmina al inicio, así como la presencia de necrosis y de esteatosis en la biopsia, fueron factores pronósticos de mortalidad en ausencia de cirrosis.

Philips y sus colaboradores llevaron a cabo un análisis químico y toxicológico de muestras de productos ayurvédicos y herbolarios utilizados por algunos de estos pacientes [3]. Analizaron de manera específica el contenido en metales pesados y buscaron compuestos orgánicos volátiles hepatotóxicos. El análisis químico exhaustivo detectó arsénico en 58% de las muestras sólidas, cadmio en 36%, mercurio en 64%, plomo en 73% y antimonio en 9%. El contenido de arsénico tuvo una asociación estadísticamente significativa con la mortalidad. También detectaron pentano (71%), ciclopentano (59%), ciclobutano (35%) y dimetilamina (24%).

Estas observaciones indican que los suplementos ayurvédicos y herbolarios aprobados de la medicina tradicional pueden causar grados diversos de lesión hepática. Estos productos pueden tener un contenido alto de distintos metales pesados y de compuestos orgánicos volátiles. El consumo de estos productos, que a menudo habían sido recomendados por curanderos sin registro y sin regulación, puede provocar hepatotoxicidad grave y muerte.

Aunque la identificación clínica de los pacientes en riesgo puede permitir un tratamiento definitivo inmediato y probablemente un trasplante hepático oportuno, la prevención mediante la concientización y políticas reguladoras más restrictivas pueden disminuir la lesión hepática y evitar el trasplante hepático.

Lesión hepática en pacientes pediátricos
Las causas y las consecuencias de la lesión hepática inducida por fármacos en la infancia no se conocen bien y son imprevisibles.

DiPaola y sus colaboradores evaluaron las manifestaciones, las causas y las consecuencias en los niños con sospecha de este tipo de lesiones incluidas en los estudios de la Drug-Induced Liver Injury Network [4]. Analizaron todos los casos (n = 69) en los que estaban implicados niños menores de 18 con sospecha de lesión hepática inducida por fármacos incluidos en el estudio a lo largo de un periodo de 12 años.

De los 57 pacientes con supuestas lesiones inducidas por fármacos, según la opinión de un grupo de expertos mediante el método de evaluación de causalidad de Roussel Uclaf, 14 se consideraron lesiones hepáticas inducidas por fármacos definitivas, 30 se consideraron lesiones hepáticas inducidas por fármacos con una probabilidad alta, y 13 se consideraron lesiones hepáticas inducidas por fármacos probables. El conjunto de estos casos formaba el grupo de estudio.

La duración media del tratamiento farmacológico fue de 140 días (rango: 5 – 569 días). Al inicio, la concentración sérica media de alanina aminotransferasa fue de 411 U/l, con fosfatasa alcalina de 203 U/l y bilirrubina total de 3,3 mg/dl. Los investigadores registraron las manifestaciones inmunoalérgicas, como fiebre (37%), erupción cutánea (25%) y eosinofilia periférica (15%). Los agentes antimicrobianos eran los fármacos implicados con más frecuencia (51%), seguidos por los antiepilépticos (21%). Los fármacos implicados con más frecuencia fueron minociclina, ácido valproico, azitromicina e isoniazida.

Del total, 63% de los niños precisaron ingreso hospitalario y tres necesitaron un trasplante hepático por una insuficiencia hepática aguda en las 3 semanas siguientes al inicio de la lesión hepática inducida por fármacos. De los 49 niños a los que se realizó un seguimiento durante 6 meses como mínimo, 16% presentaban anomalías persistentes en las pruebas funcionales hepáticas. Por lo tanto, aunque la mayoría de los casos de lesión hepática inducida por fármacos en la infancia fueron autolimitados y benignos, 5% de los pacientes con insuficiencia hepática aguda precisaron trasplante hepático y otro 16% de los pacientes presentaron una lesión hepática crónica.

¿Podemos predecir la lesión hepática inducida por fármacos?
Los índices de referencia utilizados para predecir el desenlace en los pacientes con una lesión hepática inducida por fármacos no son ideales, porque no son específicos del hígado ni informan sobre el mecanismo de la enfermedad. Por estos motivos, no son suficientemente predictivos del desenlace. Esto resalta la necesidad de encontrar otros índices más precisos.

En una de las presentaciones en el congreso se describieron biomarcadores novedosos que pueden proporcionar de manera colectiva información del pronóstico y el mecanismo de la enfermedad en los pacientes en los que se sospecha una lesión hepática inducida por fármacos. Church y sus colaboradores determinaron varios biomarcadores candidatos en muestras de suero obtenidas por la Drug-Induced Liver Injury Network en las 2 semanas siguientes al inicio de la enfermedad en 145 pacientes que se consideró que presentaban una lesión hepática inducida por fármacos [5]. El desenlace se consideró “adverso” si los pacientes precisaron un trasplante hepático o murieron en los 6 meses siguientes como consecuencia del episodio de lesión hepática inducida por fármacos.

El análisis de regresión logística demostró como factores significativamente predictivos de un desenlace adverso a una concentración alta de queratina total 18, queratina 18 escindida por caspasa, alfafetoproteína, osteopontina, proteína 1 de unión a ácidos grasos y receptor del factor estimulante de colonias de macrófagos. El “índice apoptótico” sérico, la relación entre queratina 18 escindida por caspasa y queratina 18 total, tenía también una correlación inversa con un desenlace adverso. El INR, como era previsible, fue el mejor factor predictivo individual, seguido por la osteopontina.

Varios análisis de regresión logística anterógrados permitieron elaborar un modelo pronóstico formado por el INR, la bilirrubina total, la aspartato aminotransferasa, la osteopontina y la queratina 18. Este modelo pronóstico consiguió una especificidad más alta (0,98) que la “ley de Hy” o que una puntuación MELD (Model for End-Stage Liver Disease) > 20 (cuyas especificidades fueron 0,64 y 0,73, respectivamente).

Algunos biomarcadores estaban correlacionados también con los hallazgos histopatológicos hepáticos. El grado de inflamación estaba correlacionado significativamente con el receptor del factor estimulante de colonias de macrófagos, mientras que el grado de necrosis coagulativa/confluente estaba correlacionado significativamente con la alfafetoproteína y con la osteopontina. La puntuación semicuantitativa de necrosis tenía una correlación inversa con el índice apoptótico.

Los investigadores de este estudio están convencidos de que la incorporación de nuevos biomarcadores candidatos a los análisis de laboratorio utilizados para determinar una lesión hepática puede mejorar la predicción del desenlace en los pacientes con una lesión hepática inducida por fármacos. Además, los biomarcadores novedosos pueden actuar como una “biopsia líquida” para evaluar el grado de inflamación y el tipo de muerte de los hepatocitos.

Referencias

  1. Navarro VJ, Khan IA, Avula B, Verma M. The frequency of herbal and dietary supplement mislabeling: experience of the Drug Induced Liver Injury Network. Congreso anual de la American Association for the Study of Liver Diseases2017; 20-24 de octubre de 2017; Washington, Estados Unidos.
  2. Philips CA, Paramaguru R, Augustine P. Clinical outcomes and histopathological patterns in ayurveda and herbal induced liver injury: a single centre experience in 27 patients. Congreso anual de la American Association for the Study of Liver Diseases2017; 20-24 de octubre de 2017; Washington, Estados Unidos. Resumen 18.
  3. Philips CA, Joy A, Antony KL, y cols. Chemical and toxicology analysis of ayurvedic and herbal drugs causing severe liver injury. Congreso anual de la American Association for the Study of Liver Diseases2017; 20-24 de octubre de 2017; Washington, Estados Unidos. Resumen 260.
  4. DiPaola F, Molleston J, Barnhart HX, y cols. Minocycline and anti-epileptics are the leading causes of DILI in Children. Congreso anual de la American Association for the Study of Liver Diseases2017; 20-24 de octubre de 2017; Washington, Estados Unidos. Resumen 13.
  5. Church RJ, Kullak-Ublick GA, Kleiner DE, y cols. Candidate liver safety biomarkers provide prognostic and mechanistic insights in patients with drug-induced liver injury. Congreso anual de la American Association for the Study of Liver Diseases2017; 20-24 de octubre de 2017; Washington, Estados Unidos. Resumen 43.

Dr. William F. Balistreri
Departmento de Hepatología y Nutrición, Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, Cincinnati, Estados Unidos

Conflictos de interés
El Dr. William F. Balistreri ha declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente.